265 г. Война начинается в Мессане.
Вожди мамертинов в Мессане вели войну с Гиероном II Сиракузским. Они вновь попросили Рим и Карфаген о помощи.

Первыми прибыли карфагеняне и захватили Мессану. Появившиеся вскоре римляне выгнали из Мессаны карфагенян, которые, объединившись с Гиероном, осаждали Мессану, но потерпели поражение от римского консула Аппия Клавдия Кавдекса (264 г.), предпринявшего впоследствии безуспешную осаду Сиракуз.

Однако успехи римского консула Марка Валерия Максима в Восточной Сицилии вынудили Гиерона заключить мир с Римом и вступить с ним в союз против Карфагена (263 г.). Римляне после этого вторглись в Западную Сицилию и начали осаду оплота карфагенян — Агригента.

    262 г. Осада и сражение у Агригента.
Защитники во главе с Ганнибалом Гиско стойко оборонялись, поддерживаемые присланной им на помощь карфагенской армией Ганнона (с одним из нескольких предводителей с аналогичным именем). В последующем сражении Ганнон был убит, а Ганнибал покинул город со своей армией. Эта победа обеспечила Риму контроль над большей частью Сицилии, за исключением нескольких разбросанных вдоль западного побережья карфагенских крепостей.

    260 г. Сражение у Липарских островов.
Римская эскадра Корнелия Сципиона потерпела поражение.

    260 г. Сражение при Милах.
Г. Луилий, командующий римским флотом, впервые применил новую римскую тактику ведения морского сражения и выиграл его, отобрав у Карфагена контроль над морем. Римские экспедиционные силы вторглись на Корсику и Сардинию.

    256 г. Сражение у мыса Экном.
Флот из 330 судов под командованием консулов Атилия Регула и Манлия Вольсона направился из Сицилии со 150 тыс. солдат и моряков в Африку. Карфагенский флот из 350 судов под командованием Гамилькара и Ганнона (общепринятые карфагенские имена) встретил римлян недалеко от Сицилии. В тяжелом бою, в одном из крупнейших морских сражений древности, вновь позволила римлянам одержать верх новая тактика; 30 карфагенских судов были затоплены и 64 захвачены; римляне потеряли 24 корабля.

    256 г. Вторжение в Африку.
Римский флот продолжал двигаться в Африку. На побережье у Карфагена высадился Регул с 20 000 солдат и одержал убедительную победу в битве у Адиса; карфагеняне запросили мира. Условия договора оказались неприемлемы для них, и они решили продолжить войну, попросив помощи у спартанского наемника, «солдата удачи» Ксантиппа, который прибыл в Карфаген с отрядом греческих наемников.

    255 г. Сражение при Тунете.
Ксантипп, реорганизовав и обучив карфагенскую армию, решил сразиться с Регулом. Две армии имели по 20 тыс. человек. Ксантипп, отлично используя кавалерию, слонов и фалангу греческих наемников, разбил Регула, захватив его и половину его армии в плен.

Оставшиеся 5 тыс. укрепились и скоро были освобождены римским флотом, который, однако, у южных берегов Сицилии попал в шторм, и из 364 судов 284 корабля затонули. Эта неудача стоила Риму 100 тыс. солдат и моряков.

    254 г. Карфагеняне восстанавливают силы.
Потеря римлянами флота нарушила их планы в отношении Карфагена, что позволило карфагенянам отвоевать Агригент. Римляне ответили на это штурмом Панорма с суши. На некоторое время военные действия приостановились.

    251 г. Панормское сражение.
На северо-западе Сицилии Гасдрубал потерпел поражение от консула Л. Цецилия Метелла; обе армии имели по 25 тыс. человек. Карфагеняне вновь повели переговоры о мире. Они послали пленного римского полководца Регула с миссией договориться об обмене пленными, если будут достигнуты приемлемые условия мира. Но, по преданию, Регул посоветовал своим соотечественникам отвергнуть предложения Карфагена, и после добровольного возвращения в плен умер, не выдержав пыток.

    249 г. Сражение у Дрепан (Трапани).
Римский флот под командованием консула Клавдия Пульхра, блокировавший Лилибей, сошелся в схватке с карфагенским флотом Арбала; каждый из них состоял из 200 военных кораблей.

Перед боем Клавдий, чтобы добиться расположения богов, выпустил на палубу священных цыплят, где они должны были клевать рассыпанное перед ними зерно. Цыплята отказались есть, поэтому Клавдий бросил их за борт со словами: «Пусть же напьются».

Римляне потерпели поражение, лишившись 93 кораблей; 8 тыс. римлян были убиты, 20 тыс. взяты в плен. Карфагеняне не потеряли ни одного корабля. Клавдий, спасшийся в сражении, был отозван в Рим и подвергнут большому штрафу. Этот год оказался неудачным для Рима.

    Сухопутные и морские атаки были отбиты карфагенянами под командованием Гамилькара Барки в Эрнксе. Вскоре после этого остатки римского флота погибли во время шторма. В четвертый раз римлян постигло такое несчастье, когда они потеряли 700 кораблей и 200 000 человек. Приняв это как волю богов, они в течение нескольких лет не выходили в море.

    247—242 гг. Гамилькар Барка командует в Западной Сицилии.
В течение 5 лет он отбивал попытки Рима взять карфагенские владения. Превосходство легиона подавлялось умением и целеустремленностью Гамилькара. Не опасаясь серьезного сопротивления на море, он посылал свои корабли разорять побережье Италии.

    242 г. Завоевание Лилибея и Дрепан.
Восстановив свой флот, римляне послали 200 кораблей во главе с Лутацием Катулом в Западную Сицилию. Комбинируя операции на море и на суше, они захватили крепости карфагенян.

    241 г. Сражение у Эгатских островов.
Карфагеняне направили Ганнона с 200 военными кораблями в воды Сицилии. Катул одержал решительную победу, захватив 70 и потопив не менее 50 карфагенских судов. Ганнон был распят.

Эта неудача заставила карфагенян заключить мир, они дали согласие очистить Сицилию. Рим разрешал Сиракузам вернуть контроль над восточной Сицилией, но западная Сицилия стала первой заморской провинцией Рима.